头孢克肟缓释片体外释放度的研究

【关键词】  头孢克肟缓释片
    摘要:目的 建立头孢克肟缓释片释放度测定方法，评价其体外释药行为。方法 用紫外分光光度法和释放度试验，考察头孢克肟缓释片在不同释放介质中不同释放时间的累积释放度。结果 头孢克肟在288 nm处有最大吸收，在1.5～37.5 μg/mL范围内与吸收度呈良好的线性关系：A=0.0457ρ-0.0037,r=0.9999。头孢克肟缓释片在水、胃、肠液中1～16 h的体外释药行为理想，符合零级方程释药模型。结论 本法简便、快速，适用于头孢克肟缓释片的质量控制。
　　关键词:头孢克肟缓释片；释放度；紫外分光光度法
　　Abstract: Objective To investigate in vivo drug release behaviors of cefixime sustainedrelease tablets. Methods Ultraviolet spectrophotometry and release test were applied to determine the release of cefixime in cefixime sustainedrelease tablets under different media and time points. Results Cefixime had the highest absorption peak at 288 nm and a good linearity within the range of 1.5～375 μg/ml (A＝0.0457C-0.0037,r＝0.9999). The release behavior of cefixime sustained-release tablets in water,artificial gastric juice and artificial intestinal juice could be best described by a zeroorder drug release pattern over 16 h in in vitro release studies. Conclusion This method is simple,quick and can be used for quality control of cefixime sustainedrelease tablets.  
　　Key words:cefixime sustainedrelease tablets; in vitro release; ultraviolet spectrophotometry   
    头孢克肟(cefixime)为口服第三代头孢类抗生素，具有广谱、高效、体内分布广、组织穿透性强、对β-内酰胺酶稳定等优点［1］。目前，已有片剂、胶囊剂、颗粒剂、分散片等多种剂型应用于临床，其疗效确切，受到了医药研究者的广泛关注。为减少该药的日服用次数，提高患者的顺应性，我们研究开发其缓释片剂，以弥补该剂型的市场空白。本文报道采用紫外分光光度法考察其体外释放度，并评价其释药行为，为该新药的研究开发和质量标准的建立提供依据。
　　1  仪器与试药
　　UV―1700紫外分光光度计(岛津)，BP211D电子天平 (Sartorius)，ZRS―8G智能溶出试验仪(天津大学无线电厂)。头孢克肟原料及对照品由广州白云山制药股份有限公司提供，头孢克肟缓释片(本所研制，批号20050901、20050902、20050903），其他试剂为分析纯，水为二次蒸馏水。
　　2  方法与结果
　　2.1  测定波长的选择  
　　精密称取经105 ℃干燥至恒重的头孢克肟对照品适量，用人工肠液配制成2016 μg/mL的溶液，准确移取10 mL 2份,一份置100 mL容量瓶中用人工肠液定容至刻度，作为对照品溶液；另一份加入按处方量的各种辅料，超声溶解，用人工肠液定容至100 mL，作为供试品溶液；另按处方配制除去头孢克肟的阴性对照液。分别取以上溶液5 mL用045 μm微孔滤膜过滤，在190～500 nm波长范围内扫描。结果对照品液和供试品溶液在288 nm处有最大吸收峰，辅料在该波长处无干扰，结果见图1。
　　2.2  线性范围考察  
　　精密称取经105 ℃干燥至恒重的头孢克肟对照品适量，用人工肠液配制成75 μg/mL的溶液。准确移取1、3、5、10、15、20、25 mL置50 mL容量瓶中，用人工肠液定容后摇匀，用0.45 μm微孔滤膜滤过，在288 nm处测定紫外吸收，用吸光度(A)对浓度(ρ)回归，得回归方程：A=0.0457ρ-0.0037,r=09999，结果表明药物质量浓度在1.5～37.5 μg/mL范围内与吸收度线性关系良好。
　　2.3  精密度试验  
　　取头孢克肟对照品溶液(20.16 μg/mL)10 mL，用0.45 μm微孔滤膜滤过，在288 nm处重复取样6次测定吸光度，其日内、日间RSD分别为0.12%、0.15%。
　　2.4  稳定性试验  
　　取头孢克肟供试品溶液(20.16 μg/mL)10 mL，用0.45 μm微孔滤膜滤过，于0、1、2、4、8、12、16、20 h取样，在288 nm处测定吸光度，其RSD为0.35%。
　　2.5  重复性试验  
　　取同一批号的样品6份，照“含量测定”项下方法测定头孢克肟含量，其RSD为0.58%。

　　2.6  回收率试验 
　　准确移取1.0、5.0、10.0 mL头孢克肟对照品溶液(75 μg/mL)各３份,分别加入按处方量的各种辅料，超声溶解，用人工肠液定容至25 mL，摇匀，用0.45 μm微孔滤膜滤过，分别在288 nm处测定吸收度，计算加样回收率，结果见表1。
　　2.7  样品含量测定  
　　取头孢克肟缓释片10片，研细，取相当于1片的细粉，加人工肠液约50 mL，超声溶解，定容至100 mL，摇匀，取1 mL置100 mL容量瓶中，用人工肠液定容至刻度，摇匀，用0.45 μm微孔滤膜滤过，在288 nm处测定吸收度，按对照品比较法计算头孢克肟的含量。取3批样品进行测定，结果见表2。表1  回收率测定结果（略）表2  含量测定结果（略）
　　3.1  分别取同一批号的头孢克肟缓释片(批号：20050902)6片，精密称定片重。按照《中国药典》2005年版二部附录XD释放度测定第一法 ［2］：分别以水、人工胃液、人工肠液各900 mL为释放介质，转速100 r/min，温度（37±1) ℃,转篮进入释放池计时，于0、1、3、5、8、12、16、20 h取样5 mL(同时补充相同温度体积的溶剂)，用同种介质稀释定容至50 mL，用0.45 μm微孔滤膜过滤，分别在288 nm处测定吸收度，分别以其中一池的取样液在190～500 nm波长范围内进行紫外光谱扫描，结果见图2。按对照品比较法计算头孢克肟在不同释放介质中不同释放时间的累积释放度，其体外累积释放曲线见图3。
　　3.2  头孢克肟缓释片在水、人工胃液、人工肠液介质中1～16 h累积释放数据分别用零级、一级、Higuchi方程释药模型拟合［2］，结果见表3。表3  头孢克肟缓释片在不同介质中的释药模型拟合方程（略）
　　由图2、图3结果和相关系数r值可知，头孢克肟缓释片在人工胃液中的释放稍快，在水、人工肠液中的释放稍慢，其在水、人工胃液、人工肠液介质中1～16 h的体外释药行为理想，符合零级释药方程。
　　4  讨 论
　　头孢克肟缓释片，口服，一日1次，一次1片，服用次数少，患者顺应性好。本研究根据头孢克肟的溶解特性和吸收部位，除了选择新鲜纯化水作为释放介质外，还考察了其在人工胃液和人工肠液中的释放行为，研究结果发现，其在人工胃液中的溶散、释放稍快，在水、人工肠液中的溶散、释放稍慢，在水、人工胃液、人工肠液释放介质中1～16 h的体外释药行较为理想，符合零级方程释药模型，为该缓释片的开发提供了实验依据。但其生物利用度还有待进一步的体内药代动力学研究。本法操作简便、快捷，可用于头孢克肟缓释片的体外释放度测定和含量测定。
　　参考文献:
　　［1］高晨,赵志刚,孙路路，等.头孢克肟片的人体生物等效性研究［J］.华西药学杂志,2005,20(1):39.
　　［2］国家药典委员会.中华人民共和国药典：二部［S］.北京:化学工业出版社,2005:附录74.